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Science:激活ISR开关有望治疗唐氏综合征
发布时间:[2019-11-19]     访问人数:[18]
---唐氏综合征(Down syndrome)是智力障碍的最常见遗传原因,目前尚无有效的治疗方法。记忆缺陷是这种疾病的典型特征。在一项新的研究中,来自美国贝勒医学院等研究机构的研究人员报道一种称为整合应激反应(integrated stress response, ISR)的保守性应激途径中的缺陷可能解释了唐氏综合征小鼠模型中的认知缺陷。相关研究结果发表在2019年11月15日的Science期刊上,论文标题为“Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome”。
 

这些作者发现,ISR在重现人类唐氏综合征患者认知缺陷的小鼠模型的大脑中被激活,并且也在患者的死后人类大脑样本中被激活。更重要的是,不论是通过遗传手段,还是通过药物手段抑制ISR,可以逆转这些小鼠的记忆缺陷。这些发现支持在未来的研究中探究调节ISR是否可能有助于治疗唐氏综合征和因ISR途径受到干扰而导致的其他疾病。

论文共同通讯作者、贝勒医学院神经科学教授Mauro Costa-Mattioli博士说:“在当前的研究中,我们研究了蛋白稳态网络(protein homeostasis network)在唐氏综合征中的作用。蛋白稳态网络的下降与多种神经系统疾病(从衰老到神经退行性疾病)密切相关,但人们对它在唐氏综合征中的作用知之甚少。”

这些研究人员首先发现唐氏综合征小鼠的大脑和从患有这种综合征的人体内分离出来的人细胞中的蛋白合成速率降低了。他们还发现,作为通过调节蛋白合成来调节蛋白稳态的进化网络,ISR的激活可以解释与唐氏综合征相关的蛋白合成缺陷。

受这些令人鼓舞的发现的激励,Costa-Mattioli和他的同事们研究了ISR的激活是否介导了唐氏综合征小鼠的长期记忆缺陷。为了解答这个问题,他们使用了四种独立的遗传和药物操纵方法来校正唐氏综合征小鼠模型中的ISR。

论文第一作者、Costa-Mattioli团队高级研究员Ping Jun Zhu博士说,“唐氏综合征小鼠表现出长期记忆方面的问题。在一组实验中,我们对唐氏综合征小鼠和对照小鼠进行了一项新的任务训练。唐氏综合征小鼠的学习能力不及对照小鼠。但是,当我们通过遗传手段或药物抑制ISR时,这些小鼠的学习能力几乎与对照小鼠一样好。”

这些研究人员还测量了唐氏综合征小鼠中突触连接强度,发现它们的突触连接强度不如对照小鼠。但是抑制唐氏综合征小鼠中的ISR能够逆转突触功能缺陷。

在细胞水平上,突触可塑性---形成神经连接的能力---被认为是一种可以解释记忆形成方式的关键机制,因此,这些发现支持了这些研究人员提出的假设,即ISR网络的激活介导了与唐氏综合征相关的记忆缺陷。

Costa-Mattioli说,“在过去的十年中,我们和其他人已证实ISR是正常的长期记忆形成的分子开关。在这项研究中,我们发现这种开关在唐氏综合征中是关闭的。更重要的是,重新打开这个开关可以逆转它们的记忆缺陷。这些令人鼓舞的结果表明调整ISR可能会成为缓解因蛋白稳态受到干扰而产生的一系列认知障碍的有前景的方法。”