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PNAS:研究揭示导致糖尿病与脂肪肝产生的分子机制
发布时间:[2020-5-25]     访问人数:[47]
--近日,由神户大学医学研究生院糖尿病与内分泌学部OGAWA Wataru教授和HOS​​OOKA Tetsuya副教授领导的研究小组阐明了糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发展的潜在机制。

NASH是一种与糖尿病相关的慢性肝病。有时会发展为更严重的疾病,例如肝硬化和肝癌。但是,NASH发生的机制尚不明确,没有可用于该疾病的批准药物。

目前的研究表明,脂肪细胞中胰岛素作用不足会导致代谢缺陷,通过FoxO1蛋白的过度活化影响整个身体,进而导致糖尿病和NASH的发展。当前研究揭示的途径可以作为针对这些情况的新药开发的潜在目标。这些发现已于2020年5月11日发表在美国科学杂志《PNAS》上。

胰岛素是调节全身代谢的重要激素,胰岛素的作用不足,通常被称为“胰岛素抵抗”,是各种疾病发生的根本原因。本研究中,作者特异性敲除了脂肪细胞中的PDK1(一种胰岛素作用所必需的蛋白质),并构建了相关的小鼠模型。这些小鼠出现了血糖调控紊乱的症状,并导致糖尿病和NASH的发展。

已知胰岛素可以通过PDK1激活来抑制蛋白FoxO1的活性。因此,研究小组产生了仅在其脂肪细胞中缺乏FoxO1和PDK1的小鼠,以测试FoxO1的过度活化是否有助于糖尿病和NASH的发展,并发现这两种情况根本没有在小鼠中出现。
这些结果表明,脂肪细胞中无效的胰岛素作用会通过FOXO1过度激活而引发糖尿病和NASH,最终使整个人体的胰岛素抵抗性上升。

研究人员进一步研究了FoxO1过度激活如何影响其他器官功能的机制。他们随后发现FoxO1能够增加5-脂氧合酶的量。5-脂氧合酶负责产生促炎性因子白三烯B4,在脂肪细胞特异性PDK1缺乏症的小鼠中,对白三烯B4的产生或功能的抑制可改善糖尿病症状,这表明FoxO1的过度激活通过白三烯B4的活性触发了糖尿病。该研究小组还发现,喂食含大量脂肪饮食的肥胖普通小鼠的脂肪组织中也会发生FoxO1的过度活化和5-脂氧合酶的上调。

这项研究表明,糖尿病和NASH是由于脂肪细胞中胰岛素作用不足而发展的,从而导致FoxO1的活化过度以及随后的白三烯B4上调。

脂肪细胞中胰岛素作用不足与NASH发作之间的联系以及胰岛素控制白三烯B4产生的能力之间的联系此前尚未被发现。

在日本,至少有300万患者患有NASH,但是尚无批准的药物可用于治疗该疾病。这项研究发现的发现可能为开发针对“脂肪细胞中胰岛素作用不足”的NASH药物铺平了道路。